近日,，鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)院與鄭州大學(xué)人民醫(yī)院合作,，在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）在線發(fā)表題為“LncRNA GIRGL drives CAPRIN1-mediated phase separation to suppress Glutaminase-1 translation under glutamine deprivation”的研究論文。吳緬,、張莉蓉和邵鳳民是本文的共同通訊作者,，鄭州大學(xué)人民醫(yī)院王瑞杰和曹蕾菥為該論文的共同第一作者。

腫瘤細(xì)胞在面對(duì)微環(huán)境中各種不同的壓力時(shí),，往往會(huì)通過(guò)代謝重編程這一策略來(lái)進(jìn)行調(diào)整和適應(yīng),。在過(guò)去的十年中，如何利用腫瘤細(xì)胞的代謝重編程去針對(duì)性地治療癌癥成為腫瘤代謝研究的一個(gè)重要方向,。許多腫瘤對(duì)非必需氨基酸谷氨酰胺表現(xiàn)出強(qiáng)烈的成癮性,，因此，長(zhǎng)時(shí)間缺乏谷氨酰胺會(huì)導(dǎo)致腫瘤死亡,。但腫瘤也不會(huì)束手待斃,，會(huì)及時(shí)有效地調(diào)整它的代謝通路和機(jī)制。谷氨酰胺酶-1 (GLS1)是谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸的關(guān)鍵酶,，在谷氨酰胺缺乏的條件下,，GLS1酶的水平會(huì)下調(diào)。但是,，谷氨酰胺酶-1水平是如何變少的,，其調(diào)節(jié)機(jī)制在很大程度上是未知的。

鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)院與鄭州大學(xué)人民醫(yī)院的科研人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)稱為GIRGL(Glutamine Insufficiency Regulator of Glutaminase LncRNA)的lncRNA,，它調(diào)控了谷氨酰胺缺失條件下GLS1的表達(dá)下降,。谷氨酰胺缺失條件下，轉(zhuǎn)錄因子c-Jun首先被激活并促進(jìn)GIRGL的轉(zhuǎn)錄,； 同時(shí)RNA結(jié)合蛋白HuR的表達(dá)減少,， 進(jìn)而抑制了HuR/Ago2類似RISC的降解功能，在mRNA水平穩(wěn)定了GIRGL,。二者共同作用導(dǎo)致了GIRGL的表達(dá)上調(diào),。GIRGL通過(guò)促進(jìn)CAPRIN1的二聚化，使CAPRIN1更多地結(jié)合在GLS1 mRNA上,，阻止了GLS1蛋白翻譯,。 CAPRIN1是一種RNA結(jié)合蛋白，其通過(guò)液-液相分離參與應(yīng)激顆粒（Stress Granule,， SG)的形成,。長(zhǎng)非編碼RNA GIRGL促進(jìn)GIRGL-CAPRIN1-GLS1 mRNA 復(fù)合物的相分離來(lái)阻止GLS1 mRNA的翻譯。在谷氨酰胺缺乏的情況下,，GIRGL的表達(dá)上調(diào),，降低了谷氨酰胺酶-1的水平，延長(zhǎng)了腫瘤存活時(shí)間,。腫瘤利用非編碼RNA通過(guò)相分離這樣一種代謝重編程的機(jī)制來(lái)適應(yīng)谷氨酰胺不足的不利環(huán)境,，還是屬于這一領(lǐng)域的首次報(bào)道。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明,，GIRGL能夠抑制細(xì)胞的增殖和裸鼠成瘤能力,，這意味著GIRGL具有潛在的抑癌效應(yīng)，可能成為一個(gè)潛在的腫瘤代謝治療靶點(diǎn),。

該研究得到了清華大學(xué)江鵬教授課題組的大力支持,，并獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委和鄭州大學(xué)人民醫(yī)院科研經(jīng)費(fèi)資助。

論文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/7/13/eabe5708