近日,，鄭州大學第一附屬醫(yī)院楊建軍教授帶領(lǐng)的認知神經(jīng)科學研究團隊和南京大學石云教授團隊,、南京市婦幼保健醫(yī)院許爭峰主任團隊合作的研究成果，以題為“Enhancing GluN2A-type NMDA receptors impairs long-term synaptic plasticity and learning and memory”的論文在精神病學領(lǐng)域頂級期刊《分子精神病學》（Molecular Psychiatry,，Nature 子刊）在線發(fā)表,。鄭州大學第一附屬醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學部楊建軍教授為共同通訊作者,，鄭州大學第一附屬醫(yī)院為通訊單位。

腦內(nèi)神經(jīng)信號在神經(jīng)元之間的交換依賴于谷氨酸及其受體,。突觸前神經(jīng)元釋放的信號分子谷氨酸結(jié)合并激活突觸后膜的NMDA型谷氨酸受體,，引起神經(jīng)突觸的強度變化,，這種細胞反應(yīng)稱為突觸可塑性,。在腦內(nèi)，NMDA受體2型亞單位主要分為GluN2A和GluN2B兩種類型,，在通道動力學上有所不同,。該課題組在一個智力發(fā)育遲緩的兒童發(fā)現(xiàn)了GluN2A的一個罕見突變(K879R)，即879位點的賴氨酸（K）突變成了精氨酸（R）,，該突變不改變GluN2A受體的通道性質(zhì),，但是破壞了KKK879-881的賴氨酸三聯(lián)體介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號，促進GluN2A受體的上膜運輸,。

為進一步證實該突變是否以及如何導(dǎo)致認知障礙,，課題組制作了GluN2A_K879R的突變敲入小鼠的基因組，模擬病人的基因突變,。實驗發(fā)現(xiàn)突變小鼠的學習與記憶能力下降,，伴GluN2A在神經(jīng)元細胞膜和突觸上的表達和功能增強，而GluN2B表達互補性減弱,，導(dǎo)致突觸可塑性的損害,。然而，GluN2A受體突觸表達增強,，LTP反而減弱,，這個現(xiàn)象和過去藥理學研究發(fā)現(xiàn)GluN2A抑制劑損傷LTP相悖；作者推測,，突觸上的GluN2B受體減弱是LTP和LTD損害的關(guān)鍵因素,，是該病患智力發(fā)育遲緩的內(nèi)在原因。

該研究揭示了谷氨酸受體突變損害認知的新機制,，對GluN2A和GluN2B受體在突觸可塑性中的作用提出了新的見解,。

該研究工作得到了國家自然科學基金、科技部重大專項項目等基金支持,。

全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41380-022-01579-7